[Todos] Seminario IFIBYNE - DFBMC- 2 diciembre 13 hs. Dr. Lionel Muller Igaz- RECORDATORIO

[Paula Felman]

Jueves 2 diciembre 13 hs. Aula de Seminarios


“Neurodegeneración mediada por TDP-43: modelos celulares y animales”



Dr. Lionel Muller Igaz

Departamento de Fisiología

Facultad de Medicina

Universidad de Buenos Aires

  TDP-43 es una proteína de unión a ARN/ADN cuyo 
rol fisiológico es prácticamente desconocido, 
aunque inicialmente se le han adjudicado 
funciones como reguladora de eventos fisiológicos 
y patológicos de splicing de ARN, además de 
modificar la expresión de algunos genes. Por otro 
lado, se ha demostrado recientemente que especies 
patológicas de TDP-43 (incluyendo formas 
clivadas, hiper-fosforiladas y/o ubicuitinadas) 
se acumulan en el citoplasma de ciertas 
poblaciones neuronales y gliales en pacientes 
afectados por diversas enfermedades 
neurodegenerativas, especialmente en demencias 
frontototemporales (DFT) y en esclerosis lateral 
amiotrófica (ELA), ademas de ciertos casos con 
enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, entre 
otras. La expresión normalmente nuclear de esta 
proteína se ve reducida en dichos pacientes, 
llevando a la hipótesis de que la acumulación de 
TDP-43 en agregados patológicos contribuye a la 
patogénesis de estas enfermedades, englobadas 
bajo el término "proteinopatías de TDP-43". Este 
hallazgo catapultó a TDP-43 al primer plano y 
desencadenó una avalancha de actividad de 
investigación cuyo objetivo es definir el alcance 
de la patología de TDP-43 en dichas enfermedades, 
y a entender el posible rol neurotóxico de 
TDP-43. El rol patogénico de esta proteína ha 
sido recientemente subrayado al encontrarse 
mutaciones puntuales en su gen codificante TARDBP, en pacientes con ELA.
En el marco de estos antecedentes, nos proponemos 
estudiar el rol patofisiológico de TDP-43 a 
través del desarrollo y caracterización de nuevos 
modelos celulares y animales, con el objeto de 
dilucidar si las formas patológicas de esta 
proteína tienen efectos deletéreos mediante 
ganancia o pérdida de funciones. Mediante la 
expresión de formas mutadas y truncadas de la 
proteína en cultivos celulares, descubrimos que 
estas recapitulan características patológicas 
claves de las proteinopatías de TDP-43. Tambien 
estudiaremos in vivo el rol de TDP-43 en los 
cambios neuropatológicos y la neurodegeneración 
observados en las proteinopatías de TDP-43 
mediante la caracterización de nuevos modelos 
animales usando ratones transgénicos para TDP-43. 
La identificación de TDP-43 como una proteína 
clave en la patogénesis de un espectro de 
enfermedades neurodegenerativas subraya la 
necesidad de ahondar en el conocimiento de sus 
funciones fisiopatológicas, con el fin de ayudar 
al desarrollo potencial de nuevas terapias.

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