[Todos] Seminario Quimica Organica - Dr Gerardo Burton- Mie 23/3- 13hs

[Carola Gallo]

SEMINARIO DE QUIMICA ORGANICA 2011

Miércoles 23 de marzo, 13 hs

Aula de Seminario, Departamento de Química Orgánica, FCEyN

 

Dr. Gerardo Burton

 

Explorando las bases moleculares de acción de moduladores selectivos de los
receptores de glucocorticoides y progesterona

 

Los receptores nucleares son una gran superfamilia de factores de
transcripción que están involucrados en funciones fisiológicas clave. Estos
receptores son proteinas solubles que se pueden unir a sitios específicos de
regulación en el ADN y juegan un rol fundamental en metabolismo,
homeostasis, crecimiento, desarrollo, envejecimiento y reproducción. También
tienen un rol importante en muchos procesos patológicos como cáncer,
diabetes, artritis reumatoidea, asma y diversos síndromes de resistencia
hormonal.

Una particularidad de estos receptores que los diferencia de otros factores
de transcripción es que son modulados directamente por la unión a sus
ligandos, moléculas lipofílicas pequeñas que atraviesan facilmente las
membranas biológicas. Justamente su participación en procesos biológicos
clave y el que puedan ser modulados por moléculas pequeñas, ha llevado por
varias décadas a que los receptores nucleares sean un blanco muy atractivo
en farmacología. Hoy en día un 10 a 15% del mercado global de productos
farmacéuticos corresponde a drogas que interaccionan con estos receptores y
muchas de esas drogas son derivados de esteroides.1

A pesar de esta larga historia de uso clínico, los mecanismos de acción de
los receptores nucleares, aun de los más conocidos como son los receptores
de oxoesteroides (corticoides, estrógenos, andrógenos, progesterona) distan
de estar completamente elucidados. En la última década se han obtenido
numerosas estructuras de rayos X de los dominios de unión del ligando en
varios receptores nucleares.2 Esto nos permite hoy estudiar en más detalle
la interacción de los receptores con distintos ligandos, mediante métodos de
simulación computacional y entender los orígenes de la selectividad
observada en ciertas estructuras. 

Si bien los receptores de oxoesteroides tienen funciones bien diferenciadas
en el organismo, muchos de sus ligandos (naturales y sintéticos) presentan
interacciones cruzadas. En nuestro laboratorio desarrollamos varios ligandos
selectivos para los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides y
muy recientemente para el de progesterona.3-5 Más aún en el caso del
receptor de glucocorticoides que presenta un cuadro complejo de actividades,
algunos de estos ligandos pueden promover o bloquear selectivamente algunas
de ellas. En este seminario se presentarán las estrategias de diseño
seguidas y estudios de modelado sobre los receptores de glucocorticoides y
progesterona, que nos permiten comenzar a comprender las bases moleculares
de acción de estos ligandos sintéticos con características especiales de
selectividad y/o función.

 

1. Nuclear Receptors as Drug Targets. Ed. E. Ottow, H. Weinmann, Wiley-VCH,
2008

2. A. S. Veleiro,  L. D. Alvarez, S. L. Eduardo, G. Burton, Structure of the
Glucocorticoid Receptor. A Flexible Protein that can Adapt to Different
Ligands. ChemMedChem, 5, 649-659 (2010)

3. L. D. Alvarez, M. Martí, A. S. Veleiro, R. I. Misico, D. Estrín, A.
Pecci, G. Burton, Hemisuccinate of 21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone: A
tissue-specific modulator of the glucocorticoid receptor. ChemMedChem, 3,
1869-1877 (2008)

4. L. D. Alvarez, M. Martí, A. S. Veleiro, D. M. Presman, D. Estrín, A.
Pecci, G. Burton, Exploring the molecular basis of action of the passive
antiglucocorticoid 21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone, J. Med. Chem., 51,
1352-1360 (2008)

5. L. D. Alvarez, M. V. Dansey, M. A. Martí, P. Y. Bertucci, P. H. Di
Chenna, A. Pecci, G. Burton, Biological activity and ligand binding mode to
the progesterone receptor of A-homo analogues of progesterone, Bioorg. Med.
Chem., 19, 1683-1691 (2011)

 

 

 

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