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<p class=MsoNormal><o:p> </o:p></p>
<p class=MsoNormal align=center style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;
text-align:center;line-height:normal'><b><span style='font-size:14.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>SEMINARIO DE QUIMICA ORGANICA 2011<o:p></o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal align=center style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;
text-align:center;line-height:normal'><b><span style='font-size:16.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif";color:#00B050'>Miércoles 23 de marzo, 13
hs<o:p></o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal align=center style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;
text-align:center;line-height:normal'><b><span style='font-size:12.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>Aula de Seminario, Departamento de
Química Orgánica, FCEyN<o:p></o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal align=center style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;
text-align:center;line-height:normal'><b><span style='font-size:12.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'><o:p> </o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal align=center style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;
text-align:center;line-height:normal'><b><span style='font-size:16.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif";color:#002060'>Dr. Gerardo Burton<o:p></o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;line-height:normal'><span style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'><o:p> </o:p></span></p>
<p class=MsoNormal align=center style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;
text-align:center;line-height:normal'><b><span style='font-size:16.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif";color:#C00000'>Explorando las bases
moleculares de acción de moduladores selectivos de los receptores de
glucocorticoides y progesterona<o:p></o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;line-height:normal'><span style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'><o:p> </o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;text-indent:35.4pt;line-height:normal'><span style='font-size:12.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>Los receptores nucleares son una gran
superfamilia de factores de transcripción que están involucrados en funciones
fisiológicas clave. Estos receptores son proteinas solubles que se pueden unir
a sitios específicos de regulación en el ADN y juegan un rol fundamental en
metabolismo, homeostasis, crecimiento, desarrollo, envejecimiento y
reproducción. También tienen un rol importante en muchos procesos patológicos
como cáncer, diabetes, artritis reumatoidea, asma y diversos síndromes de
resistencia hormonal.<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;text-indent:35.4pt;line-height:normal'><span style='font-size:12.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>Una particularidad de estos receptores
que los diferencia de otros factores de transcripción es que son modulados
directamente por la unión a sus ligandos, moléculas lipofílicas pequeñas que
atraviesan facilmente las membranas biológicas. Justamente su participación en
procesos biológicos clave y el que puedan ser modulados por moléculas pequeñas,
ha llevado por varias décadas a que los receptores nucleares sean un blanco muy
atractivo en farmacología. Hoy en día un 10 a 15% del mercado global de
productos farmacéuticos corresponde a drogas que interaccionan con estos
receptores y muchas de esas drogas son derivados de esteroides.<sup>1<o:p></o:p></sup></span></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;text-indent:35.4pt;line-height:normal'><span style='font-size:12.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>A pesar de esta larga historia de uso
clínico, los mecanismos de acción de los receptores nucleares, aun de los más
conocidos como son los receptores de oxoesteroides (corticoides, estrógenos,
andrógenos, progesterona) distan de estar completamente elucidados. En la
última década se han obtenido numerosas estructuras de rayos X de los dominios
de unión del ligando en varios receptores nucleares.<sup>2</sup> Esto nos
permite hoy estudiar en más detalle la interacción de los receptores con
distintos ligandos, mediante métodos de simulación computacional y entender los
orígenes de la selectividad observada en ciertas estructuras. <o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;text-indent:35.4pt;line-height:normal'><span style='font-size:12.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>Si bien los receptores de oxoesteroides
tienen funciones bien diferenciadas en el organismo, muchos de sus ligandos
(naturales y sintéticos) presentan interacciones cruzadas. En nuestro
laboratorio desarrollamos varios ligandos selectivos para los receptores de
glucocorticoides y mineralocorticoides y muy recientemente para el de
progesterona.<sup>3-5</sup> Más aún en el caso del receptor de glucocorticoides
que presenta un cuadro complejo de actividades, algunos de estos ligandos
pueden promover o bloquear selectivamente algunas de ellas. En este seminario
se presentarán las estrategias de diseño seguidas y estudios de modelado sobre
los receptores de glucocorticoides y progesterona, que nos permiten comenzar a
comprender las bases moleculares de acción de estos ligandos sintéticos con
características especiales de selectividad y/o función.<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;line-height:normal'><span style='font-size:18.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'><o:p> </o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;line-height:normal'><span lang=EN-US style='font-size:10.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>1. <i>Nuclear Receptors as Drug Targets</i>.
Ed. E. Ottow, H. Weinmann, Wiley-VCH, 2008<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;line-height:normal'><span lang=EN-US style='font-size:10.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>2. A. S. Veleiro, L. D. Alvarez,
S. L. Eduardo, G. Burton, Structure of the Glucocorticoid Receptor. A Flexible
Protein that can Adapt to Different Ligands. <i>ChemMedChem</i>, <b>5</b>,
649-659 (2010)<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;line-height:normal'><span lang=EN-US style='font-size:10.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>3. L. D. Alvarez, M. Martí, A. S.
Veleiro, R. I. Misico, D. Estrín, A. Pecci, G. Burton, Hemisuccinate of
21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone: A tissue-specific modulator of the
glucocorticoid receptor. <i>ChemMedChem</i>, <b>3</b>, 1869-1877 (2008)<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;line-height:normal'><span lang=EN-US style='font-size:10.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>4.</span><span lang=EN-US
style='font-size:9.0pt'> </span><span lang=EN-US style='font-size:10.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>L. D. Alvarez, M. Martí, A. S. Veleiro,
D. M. Presman, D. Estrín, A. Pecci, G. Burton, Exploring the molecular basis of
action of the passive antiglucocorticoid 21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone, <i>J.
Med. Chem.</i>, <b>51</b>, 1352-1360 (2008)<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='margin-bottom:0cm;margin-bottom:.0001pt;text-align:
justify;line-height:normal'><span lang=EN-US style='font-size:10.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>5. L. D. Alvarez, M. V. Dansey, M. A.
Martí, P. Y. Bertucci, P. H. Di Chenna, A. Pecci, G. Burton, Biological
activity and ligand binding mode to the progesterone receptor of A-homo
analogues of progesterone,<i> Bioorg. Med. Chem.</i>, <b>19</b>, 1683-1691
(2011)<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal><o:p> </o:p></p>
<p class=MsoNormal><o:p> </o:p></p>
<p class=MsoNormal><o:p> </o:p></p>
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