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<p class=MsoNormal><o:p> </o:p></p>
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src="cid:image002.png@01CBE3EC.BF44B850" align=left hspace=12 alt=QOLogo02b
v:shapes="Imagen_x0020_2"><![endif]><b><span style='font-size:14.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'>SEMINARIO DE QUIMICA ORGANICA 2011<o:p></o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal><b><span style='font-size:16.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";
color:#00B050'>Miércoles 23 de marzo, 13 hs<o:p></o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal><b><span style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>Aula
de Seminario, Departamento de Química Orgánica, FCEyN<o:p></o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify'><b><span style='font-size:12.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'><o:p> </o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal align=center style='text-align:center'><b><span
style='font-size:16.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";color:#002060'>Dr.
Gerardo Burton<o:p></o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span style='font-size:12.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'><o:p> </o:p></span></p>
<p class=MsoNormal align=center style='text-align:center'><b><span
style='font-size:16.0pt;font-family:"Times New Roman","serif";color:#C00000'>Explorando
las bases moleculares de acción de moduladores selectivos de los receptores de glucocorticoides
y progesterona<o:p></o:p></span></b></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span style='font-size:12.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'><o:p> </o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify;text-indent:35.4pt'><span
style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>Los receptores
nucleares son una gran superfamilia de factores de transcripción que están
involucrados en funciones fisiológicas clave. Estos receptores son proteinas
solubles que se pueden unir a sitios específicos de regulación en el ADN y
juegan un rol fundamental en metabolismo, homeostasis, crecimiento, desarrollo,
envejecimiento y reproducción. También tienen un rol importante en muchos
procesos patológicos como cáncer, diabetes, artritis reumatoidea, asma y
diversos síndromes de resistencia hormonal.<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify;text-indent:35.4pt'><span
style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>Una
particularidad de estos receptores que los diferencia de otros factores de
transcripción es que son modulados directamente por la unión a sus ligandos,
moléculas lipofílicas pequeñas que atraviesan facilmente las membranas
biológicas. Justamente su participación en procesos biológicos clave y el que
puedan ser modulados por moléculas pequeñas, ha llevado por varias décadas a
que los receptores nucleares sean un blanco muy atractivo en farmacología. Hoy
en día un 10 a 15% del mercado global de productos farmacéuticos corresponde a
drogas que interaccionan con estos receptores y muchas de esas drogas son
derivados de esteroides.<sup>1<o:p></o:p></sup></span></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify;text-indent:35.4pt'><span
style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>A pesar de esta
larga historia de uso clínico, los mecanismos de acción de los receptores nucleares,
aun de los más conocidos como son los receptores de oxoesteroides (corticoides,
estrógenos, andrógenos, progesterona) distan de estar completamente elucidados.
En la última década se han obtenido numerosas estructuras de rayos X de los
dominios de unión del ligando en varios receptores nucleares.<sup>2</sup> Esto
nos permite hoy estudiar en más detalle la interacción de los receptores con
distintos ligandos, mediante métodos de simulación computacional y entender los
orígenes de la selectividad observada en ciertas estructuras. <o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify;text-indent:35.4pt'><span
style='font-size:12.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>Si bien los
receptores de oxoesteroides tienen funciones bien diferenciadas en el
organismo, muchos de sus ligandos (naturales y sintéticos) presentan
interacciones cruzadas. En nuestro laboratorio desarrollamos varios ligandos
selectivos para los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides y muy
recientemente para el de progesterona.<sup>3-5</sup> Más aún en el caso del
receptor de glucocorticoides que presenta un cuadro complejo de actividades,
algunos de estos ligandos pueden promover o bloquear selectivamente algunas de
ellas. En este seminario se presentarán las estrategias de diseño seguidas y
estudios de modelado sobre los receptores de glucocorticoides y progesterona,
que nos permiten comenzar a comprender las bases moleculares de acción de estos
ligandos sintéticos con características especiales de selectividad y/o función.<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span style='font-size:18.0pt;
font-family:"Times New Roman","serif"'><o:p> </o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-US
style='font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>1. <i>Nuclear
Receptors as Drug Targets</i>. Ed. E. Ottow, H. Weinmann, Wiley-VCH, 2008<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-US
style='font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>2. A. S.
Veleiro, L. D. Alvarez, S. L. Eduardo, G. Burton, Structure of the Glucocorticoid
Receptor. A Flexible Protein that can Adapt to Different Ligands. <i>ChemMedChem</i>,
<b>5</b>, 649-659 (2010)<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-US
style='font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>3. L. D.
Alvarez, M. Martí, A. S. Veleiro, R. I. Misico, D. Estrín, A. Pecci, G. Burton,
Hemisuccinate of 21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone: A tissue-specific modulator
of the glucocorticoid receptor. <i>ChemMedChem</i>, <b>3</b>, 1869-1877 (2008)<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-US
style='font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>4.</span><span
lang=EN-US style='font-size:9.0pt'> </span><span lang=EN-US style='font-size:
10.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>L. D. Alvarez, M. Martí, A. S.
Veleiro, D. M. Presman, D. Estrín, A. Pecci, G. Burton, Exploring the molecular
basis of action of the passive antiglucocorticoid 21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone,
<i>J. Med. Chem.</i>, <b>51</b>, 1352-1360 (2008)<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal style='text-align:justify'><span lang=EN-US
style='font-size:10.0pt;font-family:"Times New Roman","serif"'>5. L. D.
Alvarez, M. V. Dansey, M. A. Martí, P. Y. Bertucci, P. H. Di Chenna, A. Pecci,
G. Burton, Biological activity and ligand binding mode to the progesterone
receptor of A-homo analogues of progesterone,<i> Bioorg. Med. Chem.</i>, <b>19</b>,
1683-1691 (2011)<o:p></o:p></span></p>
<p class=MsoNormal><o:p> </o:p></p>
<p class=MsoNormal><o:p> </o:p></p>
<p class=MsoNormal><o:p> </o:p></p>
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