<!DOCTYPE HTML PUBLIC "-//W3C//DTD HTML 4.0 Transitional//EN">
<HTML><HEAD>
<META http-equiv=Content-Type content="text/html; charset=iso-8859-1">
<META content="MSHTML 6.00.2900.2180" name=GENERATOR>
<STYLE></STYLE>
</HEAD>
<BODY bgColor=#ffffff>
<DIV><FONT face=Arial size=2>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm -4.05pt 0pt 0cm; TEXT-ALIGN: center" 
align=center><A name=OLE_LINK2><STRONG><SPAN lang=ES-AR 
style="COLOR: black; FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: ES-AR"><FONT 
size=3>Seminarios del Dpto. de Química Inorgánica, Analítica y Química Física / 
INQUIMAE</FONT></SPAN></STRONG></A><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN 
style="FONT-SIZE: 10pt; FONT-FAMILY: Arial"><?xml:namespace prefix = o ns = 
"urn:schemas-microsoft-com:office:office" /><o:p></o:p></SPAN></SPAN></P>
<P class=MsoNormal 
style="MARGIN: 0cm -4.05pt 0pt 0cm; TEXT-ALIGN: center; mso-outline-level: 2" 
align=center><FONT size=3><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><STRONG><SPAN 
lang=ES-AR 
style="COLOR: black; FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: ES-AR">FCEyN - 
Universidad de Buenos Aires</SPAN></STRONG></SPAN><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN 
style="FONT-FAMILY: Arial"><o:p></o:p></SPAN></SPAN></FONT></P>
<P class=MsoNormal 
style="MARGIN: 0cm -4.05pt 0pt 0cm; TEXT-ALIGN: center; mso-outline-level: 2" 
align=center><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"></SPAN><A 
href="http://www.qi.fcen.uba.ar/es"><FONT size=3><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><B><SPAN lang=ES-AR 
style="FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: ES-AR">http://www.qi.fcen.uba.ar/es</SPAN></B></SPAN><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"></SPAN></FONT></A><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN 
style="FONT-FAMILY: Arial"><o:p></o:p></SPAN></SPAN></P>
<P class=MsoNormal 
style="MARGIN: 0cm -4.05pt 0pt 0cm; TEXT-ALIGN: center; mso-outline-level: 2" 
align=center><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN 
style="FONT-FAMILY: Arial"><FONT 
size=3>&nbsp;<o:p></o:p></FONT></SPAN></SPAN></P>
<P class=MsoNormal 
style="MARGIN: 0cm -4.05pt 0pt 0cm; TEXT-ALIGN: center; mso-outline-level: 2" 
align=center><FONT size=3><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><STRONG><SPAN 
lang=PT-BR 
style="COLOR: black; FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: PT-BR">2do. 
Cuatrimestre, 2006</SPAN></STRONG></SPAN><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=PT-BR 
style="FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: PT-BR"><o:p></o:p></SPAN></SPAN></FONT></P>
<P class=MsoNormal 
style="MARGIN: 0cm -4.05pt 0pt 0cm; TEXT-ALIGN: center; mso-outline-level: 2" 
align=center><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=PT-BR 
style="FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: PT-BR"><o:p><FONT 
size=3>&nbsp;</FONT></o:p></SPAN></SPAN></P>
<P class=MsoNormal 
style="MARGIN: 0cm -4.05pt 0pt 0cm; TEXT-ALIGN: center; mso-outline-level: 2" 
align=center><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=PT-BR 
style="FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: PT-BR"><FONT 
size=3>&nbsp;&nbsp;<o:p></o:p></FONT></SPAN></SPAN></P>
<P class=MsoNormal 
style="MARGIN: 0cm -4.05pt 0pt 0cm; TEXT-ALIGN: center; mso-outline-level: 2" 
align=center><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><STRONG><SPAN 
style="FONT-SIZE: 14pt; COLOR: black; FONT-FAMILY: Arial">Viernes 15 de 
Septiembre, 13.00h</SPAN></STRONG></SPAN><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><B><SPAN 
style="COLOR: black; FONT-FAMILY: Arial"><BR><STRONG><SPAN 
style="FONT-FAMILY: Arial"><FONT size=3>Aula Seminarios, DQIAyQF- 
INQUIMAE<o:p></o:p></FONT></SPAN></STRONG></SPAN></B></SPAN></P>
<P class=MsoNormal 
style="MARGIN: 0cm 2.2pt 0pt 0cm; LINE-HEIGHT: 12pt; TEXT-ALIGN: center; mso-pagination: none" 
align=center><FONT size=3><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><STRONG><SPAN 
lang=ES-AR 
style="COLOR: black; FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: ES-AR">Ciudad 
Universitaria, Pab. II, Piso 3</SPAN></STRONG></SPAN><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><B><U><SPAN 
style="mso-bidi-font-size: 10.0pt"><o:p></o:p></SPAN></U></B></SPAN></FONT></P>
<P class=MsoNormal 
style="MARGIN: 0cm 2.2pt 0pt 0cm; LINE-HEIGHT: 12pt; TEXT-ALIGN: justify; mso-pagination: none"><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><B><U><SPAN 
style="mso-bidi-font-size: 10.0pt"><o:p><SPAN 
style="TEXT-DECORATION: none"><FONT face="Times New Roman" 
size=3>&nbsp;</FONT></SPAN></o:p></SPAN></U></B></SPAN></P>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt"><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=EN-GB 
style="mso-ansi-language: EN-GB"><o:p><FONT face="Times New Roman" 
size=3>&nbsp;</FONT></o:p></SPAN></SPAN></P>
<H2 style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt; TEXT-ALIGN: center" align=center><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><B style="mso-bidi-font-weight: normal"><SPAN 
lang=PT-BR 
style="FONT-SIZE: 14pt; FONT-STYLE: normal; FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: PT-BR; mso-bidi-font-style: italic">Munir 
S. Skaf<o:p></o:p></SPAN></B></SPAN></H2>
<H2 style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt; TEXT-ALIGN: center" align=center><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=PT-BR 
style="FONT-SIZE: 14pt; FONT-STYLE: normal; FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: PT-BR; mso-bidi-font-style: italic">Insituto 
de Química. </SPAN></SPAN><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN 
style="FONT-SIZE: 14pt; FONT-STYLE: normal; FONT-FAMILY: Arial; mso-bidi-font-style: italic">UNICAMP, 
Campinas, Brasil<o:p></o:p></SPAN></SPAN></H2>
<H1 style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt; TEXT-ALIGN: center" align=center><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=EN-GB 
style="FONT-SIZE: 14pt; FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: EN-GB"><o:p>&nbsp;</o:p></SPAN></SPAN></H1>
<H1 style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt; TEXT-ALIGN: center" align=center><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=EN-GB 
style="FONT-SIZE: 14pt; FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: EN-GB"><o:p>&nbsp;</o:p></SPAN></SPAN></H1>
<H1 style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt; TEXT-ALIGN: center" align=center><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=EN-GB 
style="FONT-SIZE: 14pt; FONT-FAMILY: Arial; mso-ansi-language: EN-GB">Ligand 
Dissociation from Nuclear Receptors: Insights from Molecular 
Dynamics<o:p></o:p></SPAN></SPAN></H1>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt"><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=EN-GB 
style="mso-ansi-language: EN-GB"><o:p><FONT face="Times New Roman" 
size=3>&nbsp;</FONT></o:p></SPAN></SPAN></P>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt"><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=EN-GB 
style="mso-ansi-language: EN-GB"><o:p><FONT face="Times New Roman" 
size=3>&nbsp;</FONT></o:p></SPAN></SPAN></P>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm 0cm 0pt; TEXT-ALIGN: justify"><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=EN-GB 
style="mso-ansi-language: EN-GB"><FONT size=3><FONT 
face="Times New Roman">Nuclear receptors (NR) comprise a family of key proteins 
responsible for regulating gene transcription. Transcriptional activation 
(deactivation) mechanisms are triggered by the binding (unbinding) of small 
hydrophobic molecules (hormones) to the ligand binding domain (LBD) of nuclear 
receptors. The NR superfamily includes receptors for thyroid hormone, retinoids, 
steroids, vitamin D, xenobiotics, fatty acids, bile acids and cholesterol 
derivatives, and orphan receptors for which ligands have not been identified. 
NRs play widespread roles in development, homeostasis and disease, and, 
consequently, are major targets for pharmaceutical development. Nuclear Receptor 
(NR) ligands occupy a pocket that lies within the core of the NR ligand binding 
domain (LBD), and most NR LBDs lack obvious entry/exit routes upon the protein 
surface. Thus, significant NR conformational rearrangements must accompany 
ligand binding and release. The precise nature of these processes, however, 
remains poorly understood. In this talk, I will present results of Locally 
Enhanced Sampling (LES) Molecular Dynamics computer simulations which has been 
utilized to predict molecular motions of X-ray structures of thyroid hormone 
receptor (TR) LBDs and determine events that permit ligand escape. We find that 
the natural ligand (T3) dissociates from the TRa1 LBD along three competing 
pathways (Paths I-III) involving different LBD regions. We also propose that 
different escape paths are preferred in different situations, implying that it 
will be possible to design NR ligands that only associate stably with their 
cognate receptors in specific cellular contexts. The relative importance of 
putative pathways I-III is investigated using Steered Molecular Dynamics 
simulations. Our results show that the likeliest route for ligand dissociation 
from TR involves the highly mobile region at the bottom of the LBD (Path III), 
and that this mechanisms is favored by the replacement of hydrophilic 
interactions of the polar end of the ligand with the protein by ligand-water 
(external) interactions. Further analysis of the role played by surrounding 
water molecules suggests effective strategies for developing novel, high 
affinity, TR ligands. Some results concerning ligand selectivity towards 
different protein isoforms will also be 
presented.<o:p></o:p></FONT></FONT></SPAN></SPAN></P>
<P class=MsoNormal style="MARGIN: 0cm -4.05pt 0pt 0cm; TEXT-ALIGN: center" 
align=center><SPAN style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN lang=EN-GB 
style="mso-ansi-language: EN-GB"><BR></SPAN></SPAN><SPAN 
style="mso-bookmark: OLE_LINK2"><SPAN 
style="FONT-FAMILY: 'ITC Zapf Dingbats'; mso-bidi-font-family: Arial"><FONT 
size=3>iiiii</FONT></SPAN></SPAN><SPAN 
style="FONT-FAMILY: 'ITC Zapf Dingbats'; mso-bidi-font-family: Arial"><o:p></o:p></SPAN></P></FONT></DIV></BODY></HTML>